Để sa thải chất kỳ lạ (thuốc) ra khỏi cơ thể. Tuy nhiên như ta đang biết, dung dịch là số đông phân tử tan được vào mỡ, không trở nên ion hóa, dễ thấm qua màng tế bào, đã tích hợp prot ein huyết tương và giữ gìn trong cơ thể. ý muốn thải trừ, khung hình phải chuyển hóa đông đảo thuốc này sao để cho chúng trở nên các phức hợp có cực, dễ dẫn đến ion hóa, cho nên vì thế trở nênít rã trong mỡ, nặng nề gắn vào protein, nặng nề thấm vào tế bào, và do thế, tan hơn ở vào nước, dễ bị thải trừ (qua thận, qua phân). Nếu không có các quá trình sinh đưa hóa, một số trong những thuốc vô cùng tan vào mỡ (như pentothal) rất có thể bị giữ lại trong khung hình hơn 100 năm !

Nơi chuyển hóa và các enzym chủ yếu xúc tác mang đến chuyển hóa:

Niêm mạc ruột: protease, lipase, decarboxylase

Huyết thanh: esterase

Phổi: oxydase

Vi trùng ruột: reductase, decarboxylase

Hệ thần gớm trung ương: monoaminoxydase, decarboxylase

Gan: là nơi chuyển hóa chính, chứa số đông các enzym tham gia gửi hóa thuốc, sẽ trình bày ở dưới đây

Các phản bội ứng chuyển hóa chính

Một hóa học A được chuyển vào khung hình sẽ đi theo 1 hoặc các con đường sau:

Được hấp thụ và sa thải không vươn lên là đổ: bromid, lithi, saccharin.

Bạn đang xem: Thời gian bán thải là gì

Chuyển trở thành chất B (pha I), rồi chất C (pha II) cùng thải trừ

Chuyển hóa thành chất D ( pha II) rồi thải trừ

Chất A rất có thể có hoặc không có hoạt tính, sinh ra hóa học B không tồn tại hoặc bao gồm hoạt tính. Hóa học C với D luôn là chất không tồn tại hoạt tính sinh học. Một chất người mẹ A rất có thể sinh ra những chất gửi hóa một số loại B hoặc C.

*

Hình 1.5. Những phản ứng gửi hóa dung dịch được phân làm 2 pha

Các bội nghịch ứng sinh hoạt pha I

Qua trộn này, thuốc đang ở dạng chảy được trong mỡ sẽ trở nêncó cực hơn, dễ tan trong nước hơn. Nhưng về mặt công dụng sinh học, thuốc hoàn toàn có thể mất hoạt tính, hoặc chỉ bớt hoạt tính, hoặc nhiều khi là tăng hoạt tính, trở nên bao gồm hoạt tính.

Một số thí dụ:

*

Các bội nghịch ứng thiết yếu ở trộn này gồm:

Phản ứng oxy hóa: là phản nghịch ứng rất thường gặp, được xúc tác bởi những enzym của microsom gan,đặc biệt là hemoprotein, cytocrom P450.

Phản ứng thuỷ phân do những enzym esterase, amidase, protease... Kế bên gan, huyết thanh và những mô không giống (phổi, thận...) cũng có thể có các enzym này.

Phản ứng khử.

Phản ứng oxy hóa

Đây là phản ứng thông dụng nhất, được xúc tác bởi những enzym lão hóa (mixed - function oxydase enzym system- mfO), thấy có khá nhiều trong microsom gan, nhất là họ enzym cytochrom P450(Cyt- P450), là các protein màng bao gồm chứa hem (hemoprotein) khu trú sống lưới nội bào nhẵn của tế bào gan với vài mô khác. Trong khung người người hiện vẫn thấy tất cả tới 17 typ và rất nhiều dưới typ cytochrom P450tham gia gửi hóa những chất nội sinh cùng ngoại sinh từ bỏ môi trường, thuốc. Làm phản ứng oxy hóa nhiều loại này đòi hỏi NADPH và O2theo phác thứ sau:

*

Phản ứng được thực hiện theo rất nhiều bước:

Cơ chất (thuốc , RH) bội nghịch ứng với dạng oxy hóa của Cyt P450(Fe3+) chế tạo thành phức hợp RHP450 (Fe3+)

Phức phù hợp RH- P450(Fe3+) dìm 1 electron từ bỏ NADPH, bị khử thành RH - P450(Fe2+)

Sau đó, phức hợp RH- P450(Fe2+) làm phản ứng với cùng một phân tử oxy và 1 electron thứ hai từ NADPH để chế tác thành phức tạp oxy hoạt hóa.

Cuối cùng, 1 nguyên tử oxy được giải phóng, tạo nên H2O. Còn nguyên tử oxy thứ hai sẽ lão hóa cơ hóa học (thuốc): RH → ROH, với Cyt.P450được tái tạo.

Quá trình phản ứng được cầm tắt làm việc sơ thứ sau:

*

Hình 1.6: Sơ vật dụng oxy hóa thuốc của cytocrom P450

Phản ứng khử

Khử các dẫn xuất nitro, các aldehyd, carbonyl bởi những enzym nitroreductase, azoreductase, dehydrogenase... (bảng 1.4)

Phản ứng thuỷ phân

Các mặt đường nối este và amid bị thuỷ phân bởi các enzym esterase, amidase tất cả trong ngày tiết tương, gan, thành ruột và các mô không giống (bảng 1.4)

Bảng 1.4: các phản ứng thiết yếu trong chuyển hóa thuốc ở pha I

*

*

Các phản ứng sinh hoạt pha II

Các chất đi qua pha này đề trở thành những phức hợpkhông còn hoạt tính, tan dễ trong nướcvà bị thải trừ. Mặc dù vậy, nghỉ ngơi pha này, sulfanilamid bị acetyl hóa lại trở phải khó tan trong nước, kết thành tinh thể vào ống thận, gây tè máu hoặc vô niệu.

Các phản ứng ngơi nghỉ pha II hầu như là những phản ứng liên hợp: một phân tử nội sinh (acid glucuronic, glutathion, sulfat, glycin, acetyl) vẫn ghép với một đội hóa học tập của dung dịch để tạo nên thành các tinh vi tan dũng mạnh trong nước. Thông thường, những phản ứng nghỉ ngơi pha I sẽ khởi tạo ra các nhóm chức phận cần thiết cho những phản ứng ngơi nghỉ pha II, kia là những nhóm - OH, -COOH, -NH2, -SH...

Các bội phản ứng chính: những phản ứng liên phù hợp với acid glucuronic, acid sulfuric, acid amin (chủ yếu đuối là glycin), phản bội ứng acetyl hóa, methyl hóa. Các phản ứng nàyđòi hỏi năng lượng và cơ hóa học nội sinh, kia là điểm sáng của trộn II.

Bảng 1.5: những phản ứng bao gồm trong đưa hóa thuốc ngơi nghỉ pha II

*

*

Ngoài ra, có một số thuốc trọn vẹn không bị gửi hóa, kia là phần nhiều hợp chất bao gồm cực cao (như acid, base mạnh), ko thấm qua được lớp mỡ bụng của microsom. Phần lớn được đào thải nhanh nhhexamethonium, methotrexat.

Một số hoạt chất không tồn tại cực cũng có thể không bị gửi hóa: barbital, ether, halothan, dieldrin.

Một thuốc rất có thể bị gửi hóa qua nhiều phản ứng xẩy ra và một lúc hoặc tiếp diễn nhau. Ví dụ paracetamol bị glucuro- hợp và sulfo- hợp cùng một lúc; chlorpromazin bị đưa hóa làm việc nhân phenothiazin qua không ít phản ứng, tiếp đến là sinh sống nhánh bên cũng qua một loạt bội phản ứng để cuối cùng tính đến hơn 30 hóa học chuyển hóa khác nhau.

Các yếu tố làm chuyển đổi tốc độ đưa hóa thuốc

Tuổi

Trẻ sơ sinh thiếu những enzym chuyển hóa thuốc

Người cao tuổi enzym cũng bị lão hoá

Di truyền

Do xuất hiện enzym không nổi bật khoảng 1: 3000 người có enzym cholinesterase khôngđiển hình, thuỷ phân rất chậm rì rì suxamethonium cần làm kéo dài tính năng của dung dịch n ày.

Isoniazid (INH) bị mất tính năng do acetyl hóa. Vào một nghiên cứu, đến uống 10 mg/ kgisoniazid, sau 6 giờ thấy lượng isoniazid trong ngày tiết ở một tổ là 3 - 6 µg/ mL, ở team khác chỉ nên 2,5µg/ mL. Nhóm đầu là nhóm acetyl hóa chậm, buộc phải giảm liều bởi vì dễ độc với TKTƯ. Về di truyền, thuộc nhóm acetyl hóa chậm, thấy 60% là fan da trắng, 40% là da đen và 20% là domain authority vàng. Team sau là nhóm acetyl hóa nhanh, cần phải tăng liều, nhưng sản phẩm chuyển hóa acetyl isoniazid lại độc với gan.

Người thiếu thốn glucose 6 phosphat dehydrogenase (G6PD) đã dễ bị thiếu ngày tiết tan máu khi dùng phenacetin, aspirin, quinacrin, vài nhiều loại sulfamid...

Yếu tố ngoại lai

Chất gây chạm màn hình enzym chuyển hóa: có tác dụng làm tăng sinh những enzym sinh hoạt microsom gan,làm tăng hoạt tính những enzym này.

Thí dụ: phenobarbital, meprobamat, clorpromazin, phenylbutazon, và hàng trăm ngàn thuốc khác: khi sử dụng những dung dịch này với các thuốc bị đưa hóa qua những enzym được chạm màn hình sẽ làm cho giảm tác dụng của thuốc được phối hợp, hoặc của nó (hiện tượ ng thân quen thuốc).

Trái lại, với phần lớn thuốc cần qua gửi hóa mới trở thành tất cả hoạt tính ("tiền thuốc"), khi dùng chung với dung dịch gây chạm màn hình sẽ bị tăng độc tính (parathion → paraoxon)

Chất ức chế enzym đưa hóa: một vài thuốc khác ví như cloramphenicol, dicumarol, isoniazid, quinin, cimetidin... Lại có chức năng ức chế, làm sút hoạt tính chuyển hóa thuốc của enzym, vì thế làm tăng tính năng của dung dịch phối hợp.

Yếu tố bệnh lý

Các bệnh làm tổn thương chức phận gan sẽ làm cho suy sút sinh đưa hóa thu ốc của gan: viêm gan, gan nhiễm mỡ, xơ gan, ung thư gan... Dễ làm tăng chức năng hoặc độc tính của thuốc đưa hóa qua gan như tolbutamid, diazepam.

Các bệnh dịch làm sút lưu lượng ngày tiết tới gan như suy tim, hoặc dùng thuốc chẹn  giao cảm kéo dài sẽ làm giảm hệ số chiết xuất của gan, làm kéo dãn t/2 của những thuốc có hệ số chiết xuất cao tại gan như lidocain, propranolol, verapamil, isoniazid.

Thải trừ

Thuốc được vứt bỏ dưới dạng nguyên chất hoặc đã trở nên chuyển hóa

Thải trừ qua thận

Đây là mặt đường thải trừ quan trọng đặc biệt nhất của những thuốc tung trong nước, tất cả trọng lượng phân tử nhỏ hơn 300.

Quá trình thải trừ

Lọc thụ động qua ước thận: dạng dung dịch tự do, không tích hợp protein ngày tiết tương.

Xem thêm: Con Lợn Tiếng Anh Là Gì ? Phát Âm Như Thế Nào Cho Chuẩn Pig : Con Heo, Lợn (Pi

Bài tiết lành mạnh và tích cực qua ống thận: vì phải gồm chất chuyên chở (carrier) đề xuất tại đây tất cả sự đối đầu để thải trừ. Thí dụ dùng thiazid kéo dài, vày phải vứt bỏ thiazid, khung hình giảm thải acid uric, rất dễ gây bệnh gut (thiazid với a.uric gồm cùng carrier sinh sống ống thận).

Quá trình bài bác tiết lành mạnh và tích cực xẩy ra đa phần ở ống lượn gần, có 2 hệ chuyển động khác nhau, một hệ cho những anion (các acid carboxylic như penicilin, thiazid, các chất glucuro - với sulfo- hợp), cùng một hệ cho những cation (các base cơ học như morphin, thiamin).

Khuếch tán bị động qua ống thận: một phần thuốc đã đào thải trong nước tiểu thuở đầu lại được tái hấp thụ vào máu. Đó là những thuốc rã trong lipid, không biến thành ion hóa ngơi nghỉ pH nước tiểu (pH = 5 -6) như phenobarbital, salicylat. Các base yếu không được tái hấp thu.

Quá trình này xẩy ra sinh sống ống lượn gần với cả sinh sống ống lượn xa bởi vì bậc thang độ đậm đặc được tạo thành trong quá trình tái hấp thu nước cùng Na+và các ion vô cơ khác. Quá trình tái hấp thu tiêu cực ở đây phụ thuộc nhiều vào pH nước tiểu. Lúc base hóa nước tiểu, thì các acid yếu đuối (acid barbituric) đã bị đào thải nhanh hơn bởi bị ion hóa nhiều đề xuất tái hấp phụ giảm. Ngược lại, khi acid hóa nước tiểu nhiều hơn thế thì các base (amphetamin) đã bị loại bỏ nhiều hơn. Điều này được áp dụng trong khám chữa nhiễm độc thuốc.

ý nghĩa lâm sàng

Làm giảm đào thải để tiết kiệm ngân sách và chi phí thuốc: penicilin với probenecid tất cả chung hệ vận động tại ống thận. Thận thải probenecid (rẻ tiền, ít chức năng điều trị) và gìn giữ penicilin (đắt tiền hơn, có công dụng điều trị).

Làm tăng loại trừ để khám chữa nhiễm độc: base hóa nước tiểu, làm tăng cường mức độ ion hóa của phenobarbital, tăng loại bỏ khi bị lây lan độc phenobarbital (xin xem"khuếch tán thụ động").

Trong trường hòa hợp suy thận, cần giảm liều dung dịch dùng

Thải trừ qua mật

Sau khi chuyển hóa làm việc gan, những chất gửi hóa sẽ vứt bỏ qua mật nhằm theo p. Hân ra ngoài. đa số sau lúc bị gửi hóa thêm ngơi nghỉ ruột sẽ tiến hành tái hấp thụ vào huyết để vứt bỏ qua thận.

Một số hợp chất chuyển hóa glycuronid của thuốc tất cả trọng lượng phân tử trên 300 sau khi thải trừ qua mật xuống ruột hoàn toàn có thể bị thuỷ phân bởi vì β glycuronidase rồi lại được tái hấp thu về gan theo đường tĩnh mạch gánh giữ lại vào vòng tuần hoàn, được gọi là dung dịch có chu kỳ luân hồi ruột - gan. đa số thuốc này tích luỹ vào cơ thể, có tác dụng kéo dài công dụng (morphin, tetracyclin, digitalis trợ tim...).

Thải trừ qua phổi

Các chất bay hơi như rượu, tinh chất dầu (eucalyptol, menthol)

Các hóa học khí: protoxyd nitơ, halothan

Thải trừ qua sữa

Các hóa học tan mạnh mẽ trong lipid (barbiturat, chống viêm phi steroid, tetracyclin, các alcaloid), gồm trọng lượng phân tử dưới 200 thường sẽ dễ dàng sa thải qua sữa.

Vì sữa bao gồm pH hơi acid hơn huyết tương nên các thuốc là base yếu có thể có nồng độ trong sữa hơi cao hơn nữa huyết tương và những thuốc là acid yếu đuối thì bao gồm nồng độ phải chăng hơn.

Thải trừ qua các đường khác

Thuốc hoàn toàn có thể còn được loại trừ qua mồ hôi, qua nước mắt, qua tế bào sừng (lông, tóc, móng), đường nước bọt. Con số không xứng đáng kể buộc phải ít có chân thành và ý nghĩa về mặt điều trị. Thường rất có thể gây chức năng không ước muốn (diphenyl hydantoin khiến tăng sản lợi lúc bị bài trừ qua nước bọt) . Hoặc sử dụng phát hiện chất độc hại (có cực hiếm về phương diện pháp y): phát hiện tại asen trong tóc của Napoleon sau 150 năm!

Thông số dược cồn học của gửi hóa và sa thải thuốc

Mục đích của gửi hóa là tạo cho thuốc mất hoạt tính, dễ tan trong nước và thải trừ. Vày vậy, quy trình chuyển hóa đó là quá trình vứt bỏ thuốc. Gồm 2 thông số kỹ thuật dược cồn học là độ thanh thải (CL) và thời gian bán thải (t1/2) đều để reviews quá trình chuyển hóa và sa thải thuốc.

Độ thanh thải (clearance – CL)

Định nghĩa

Độ thanh thải (CL) biểu hiện khả năng của một cơ quan tiền (gan, thận) trong khung hình thải trừ hoàn toàn một thuốc (hay một chất) ra khỏi huyết tương khi máu tuần hoàn qua cơ quan đó.

Clearance được biểu hiện bằng mL/ phút, là số mL máu tương được sa thải thuốc hoà n toàn trong thời hạn 1 phút khi qua cơ quan. Hoặc có khi tính theo kilogam thân trọng: mL/ phút/ kg.

V

CL = ----------- (mL/ phút)

Cp

V: tốc độ đào thải của thuốc qua ban ngành (mg/ phút)

Cp: nồng độ thuốc trong tiết tương (mg/ L)

Clearance cũng là một trong trị số ảo, có tính triết lý vì sự tuần hoàn của tiết qua phòng ban được liên tiếp lặp đi lặp lại. Vào thực tế, dung dịch được coi là lọc sạch khỏi huyết tương sau đó 1 khoảng thời hạn là 7 x t1/2.

Hai cơ quan chính tham gia thải trừ thuốc khỏi cơ thể là gan (lượng dung dịch bị đưa hóa và sa thải nguyên chất qua mật) và thận, bởi vậy, CL tổng thể được xem như là CL gan + CL thận.

Ý nghĩa

Thuốc bao gồm CL khủng là thuốc được thải trừ nhanh, vì vậy thời gian buôn bán thải (t1/2) vẫn ngắn.

Dùng CL nhằm tính liều lượng thuốc có thể duy t rì được độ đậm đặc thuốc định hình trong ngày tiết tương. Nồng độ này đạt được khi tốc độ thải trừ bằng tốc độ hấp thu.

Biết CL để hiệu chỉnh liều trong trường hợp bệnh lý suy gan, suy thận.

Thời gian chào bán thải (half- life- t1/2)

Định nghĩa

Thời gian phân phối thải t1/2được tách biệt làm 2 loại:

t1/2α tốt t1/2hấp thu là thời gian quan trọng để 50% lượng thuốc đã cần sử dụng hấp chiếm được vào tuần hoàn. Nếu sử dụng thuốc theo đường tiêm bắp thì t1/2α không xứng đáng kể.

t1/2β tốt t1/2thải trừ là thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong tiết tương sút còn 1/2.

Trong thực hành thực tế điều trị, hay sử dụng t1/2β cùng thường chỉ viết là t1/2hoặc t/2.

Ý nghĩa

Từ phương pháp trên ta thấy t1/2tỷ lệ nghịch với clearance. Lúc CL biến hóa theo tại sao sinh lý hoặc bệnh án sẽ làm t1/2thay đổi, tác dụng của điều trị bị hình ảnh hưởng. Cần được hiệu chỉnh liều lượng hoặc khoảng cách giữa các liều (xem phần “Những biến đổi của dược cồn học”).

Trong thực hành thực tế điều trị, thường coi thời hạn 5 lần t1/2(5 lần cần sử dụng thuốc cách đều) thì mật độ thuốc vào máu đạt được trạng thái định hình (Css), và sau thời điểm ngường thuốc khoảng chừng 7 lần t1/2thì coi như thuốc đã biết thành thải trừ hoàn toàn khỏi khung hình (xem bảng).

Lượng thuốc được loại trừ theo t/2

*

Đối với từng thuốc, thời gian bán thải là như thể nhau cho những liều dùng. Bởi vì đó rất có thể suy ra khoảng cách dùng thuốc: